En el congreso virtual LeukO 2026 sobre leucemias, se abordaron los retos del manejo de la leucemia mieloide crónica (LMC) en pacientes que presentan resistencia a inhibidores de tirosina quinasa (TKI), especialmente debido a mutaciones en BCR::ABL1. Aunque los TKI han revolucionado el tratamiento de la LMC permitiendo un control sostenible en la mayoría, algunos pacientes desarrollan resistencia a múltiples tratamientos. No obstante, una respuesta molecular lenta no siempre implica fallo terapéutico, y cambiar de TKI prematuramente puede exponer a toxicidades innecesarias.

La elección del TKI inicial debe individualizarse considerando edad, comorbilidades, tolerabilidad y objetivos terapéuticos. Por ejemplo, imatinib continúa siendo una opción establecida mientras que agentes de segunda generación permiten respuestas moleculares más rápidas y profundas, beneficiando especialmente a pacientes más jóvenes con metas de remisión libre de tratamiento. Sin embargo, no siempre el TKI más potente es el mejor para todos.

Las causas para cambiar el tratamiento varían: intolerancia (como efusión pleural en dasatinib) o resistencia molecular. Reconocer la causa es clave antes de modificar el régimen terapéutico. Las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) 2025 enfatizan una evaluación más matizada de la respuesta molecular, categorizándola en favorable, advertencia o desfavorable, y advirtiendo que un único resultado molecular no debe dictar el cambio inmediato.

La resistencia ocurre frecuentemente por mutaciones en el dominio quinasa de BCR::ABL1 que alteran la unión del TKI. Mutaciones como T315I dificultan la inhibición con TKI convencionales, haciendo que agentes como ponatinib y asciminib (que actúa sobre un sitio distinto, la bolsa de miristoil del ABL1) sean opciones valiosas. Sin embargo, mutaciones fuera del sitio de unión, como M244V o F359V, también pueden generar resistencia a asciminib.

Otro desafío son las mutaciones compuestas dentro de la misma molécula de BCR::ABL1, que confieren resistencia múltiple. La secuenciación de próxima generación (NGS) permite detectar mutaciones resistentes en frecuencias bajas y puede identificar mutaciones compuestas, superando la sensibilidad del método clásico Sanger, lo cual es crucial para prevenir la progresión.

Cuando fallan múltiples TKI, se puede recurrir a trasplante alogénico de célula madre, y las recomendaciones actuales apoyan la búsqueda temprana de donante frente a resistencia a segunda generación. La monitorización molecular continua y las pruebas de mutaciones guían las decisiones para optimizar el manejo en pacientes con LMC resistente.