La inmunoterapia ha ganado relevancia en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo, especialmente en los casos triplemente negativos, donde la activación inmune juega un papel biológico esencial. No obstante, persiste la interrogante sobre si una mayor modulación del sistema inmunitario podría mejorar la respuesta clínica cuando se combina la inhibición de puntos de control inmunitarios con la quimioterapia neoadyuvante estándar. El ensayo clínico fase II I-SPY2 evaluó la eficacia de la inhibición simultánea de los puntos de control PD-1 y LAG-3 mediante los anticuerpos cemiplimab y fianlimab, respectivamente, en pacientes con cáncer de mama ERBB2-negativo de alto riesgo en estadios tempranos. Esta estrategia se combinó con quimioterapia basada en paclitaxel neoadyuvante. Los resultados indicaron que la doble inhibición aumentó las tasas de respuesta patológica completa (pCR) en diferentes subgrupos, abarcando tanto cáncer triple negativo como positivo a receptores hormonales y ERBB2-negativo. Además, se identificó la firma inmunitaria ImPrint como un posible biomarcador predictivo de respuesta terapéutica. La elección conjunta de PD-1 y LAG-3 se basa en que ambos inhiben la función de células T; mientras que los inhibidores de PD-1 restablecen la actividad antitumoral bloqueando la supresión inmune en el microambiente tumoral, LAG-3 representa una vía alternativa que contribuye a la disfunción de estas células. La combinación busca potenciar la activación inmunitaria más allá de lo logrado con un solo blanco. El ensayo I-SPY2, un estudio adaptativo de fase II diseñado para testar rápidamente tratamientos neoadyuvantes prometedores en cáncer de mama de alto riesgo, incluyó pacientes con enfermedad en estadio II o III y perfil molecular de alto riesgo definido por receptores hormonales y clasificación MammaPrint. La intervención consistió en paclitaxel semanal durante 12 semanas seguido de doxorrubicina y ciclofosfamida, con cirugía posterior. En el grupo experimental, durante la fase con paclitaxel se administraron cemiplimab y fianlimab. Al comparar 78 pacientes tratados con la combinación inmunoterapéutica frente a 350 controles históricos, se encontró una pCR global de 44% frente a 21%. En el subgrupo triple negativo, la pCR fue del 53% versus 29% y en el grupo receptor hormonal positivo/ERBB2-negativo, 36% versus 14%. La combinación superó los criterios del ensayo para avanzar a fases posteriores. Respecto a la seguridad, se observaron eventos adversos inmunes relevantes, como insuficiencia suprarrenal en 21% de los pacientes, incluyendo hipofisitis de grado 3-4 en alrededor del 11%, mayormente posteriores a la finalización del tratamiento. Estos efectos requieren consideración especial dado que los pacientes con enfermedad temprana pueden tener opciones curativas. La respuesta inmunitaria variable en cáncer de mama subraya la importancia de identificar biomarcadores predictivos; la firma ImPrint mostró un marcado valor para detectar pacientes con mayor sensibilidad al tratamiento dual. Aunque tradicionalmente la inmunoterapia se ha centrado en el cáncer triple negativo por su mayor carga mutacional y actividad inmunológica, la mejora observada en pacientes con tumores hormonales receptivos sugiere que la biología inmunogénica puede extenderse a un espectro más amplio. Futuros estudios deben confirmar si este aumento en la pCR se traduce en mejor supervivencia libre de eventos, optimizar la selección de pacientes y estrategias combinadas, y buscar minimizar toxicidades sin perder eficacia. En conclusión, el ensayo I-SPY2 aporta evidencia prometedora sobre la eficacia de la inhibición dual de PD-1 y LAG-3 asociada con quimioterapia neoadyuvante, subrayando también la relevancia de la firma ImPrint como herramienta para personalizar la inmunoterapia en cáncer de mama ERBB2-negativo temprano.