El tratamiento dirigido a la mutación KRAS G12C en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) metastásico está avanzando hacia su implementación en la primera línea terapéutica. Los resultados actualizados del estudio fase I KANDLELIT-001, presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2026, destacan la eficacia significativa y duradera del inhibidor covalente calderasib, especialmente en combinación con pembrolizumab, en pacientes no tratados previamente con NSCLC metastásico portador de KRAS G12C.

En una cohorte de pacientes sin tratamiento previo, con mutación KRAS G12C y un porcentaje tumoral de expresión de PD-L1 (TPS) igual o superior al 1%, la combinación de calderasib y pembrolizumab alcanzó una tasa objetiva de respuesta (ORR) del 71%, una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 93% y una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 28,8 meses. En tumores con PD-L1 TPS ≥50%, la ORR aumentó al 84% y la mediana de PFS a 34,4 meses, mientras que en pacientes con PD-L1 TPS entre 1% y 49%, la ORR fue del 55% y la mediana de PFS de 25,1 meses.

Además, la combinación de calderasib, pembrolizumab y quimioterapia con platino y pemetrexed demostró una actividad relevante en una población heterogénea de primera línea, con una ORR del 65%, DCR del 89% y mediana de PFS de 17,6 meses. No obstante, este régimen triplete se asoció con un aumento significativo en la toxicidad, incluyendo eventos adversos graves de grado 3 y 4.

Calderasib administrado en monoterapia también mostró respuesta en pacientes previamente tratados, con una ORR del 35% y una mediana de PFS de 8,3 meses. Estos datos confirman la actividad del agente sobre KRAS G12C tanto en primera línea como en líneas posteriores.

Estos prometedores hallazgos subrayan la necesidad de ensayos fase III aleatorizados, como el KANDLELIT-004, que evalúa calderasib más pembrolizumab frente a pembrolizumab solo en pacientes con PD-L1 TPS ≥50%, para establecer con certeza el beneficio y perfil de seguridad de esta estrategia combinada. En conjunto, el desarrollo clínico apunta a integrar la inhibición directa de KRAS G12C con la inmunoterapia desde el inicio del tratamiento en NSCLC metastásico mutado, optimizando los resultados sin comprometer la tolerabilidad.